Sena Kobayakawa, học sinh trường trung học Deimon, nhút nhát, dè dặt và có thân hình thấp bé là mục tiêu hoàn hảo cho những kẻ bắt nạt. Tuy nhiên, do làm việc vặt trong suốt cuộc đời, Sena đã trở nên nhanh nhẹn và phát triển kỹ năng tránh đám đông. Sau khi Youichi Hiruma xảo quyệt - đội trưởng đội bóng đá Dơi quỷ Deimon - chứng kiến đôi chân nhanh nhẹn của Sena, anh ta ép buộc cậu bé nhút nhát gia nhập đội của mình.
Vì Hiruma muốn che giấu danh tính của Sena với các câu lạc bộ khác, Sena buộc phải ẩn mình dưới chiếc mũ bảo hiểm có kính của "Eyeshield 21", một người bí ẩn chạy lại mang áo số 21. Eyeshield 21 huyền thoại được cho là có thể chạy với tốc độ ánh sáng và đã đạt được những thành tích đáng nể tại Hoa Kỳ trong thời gian học tại trường Cao đẳng Notre Dame.
Đã quen với việc né tránh những vấn đề của mình trong quá khứ, đặc sản của Sena có thể giúp anh trở thành vũ khí bí mật mới của Dơi Quỷ Deimon. Khi tương tác với các đồng đội của mình, Sena dần tự tin hơn và tạo nên những mối quan hệ quý giá trên đường đi.